往復(fù)筒法(Reciprocating Cylinder)是美國藥典和歐洲藥典收載的一種溶出方法，對應(yīng)藥典章節(jié)分別為：

美國藥典：<711> DISSOLUTION 

歐洲藥典：2.9.3 DISSOLUTION TEST FOR SOLID DOSAGE FORMS

美國藥典和歐洲藥典均有提供往復(fù)筒及其對應(yīng)溶出杯的設(shè)計和尺寸規(guī)格（見圖1）

圖1 往復(fù)筒法（裝置3）

往復(fù)筒法溶出儀一般配備有7個相同往復(fù)筒部件，并列成一排。同時配備約7排溶出杯，每排溶出杯的數(shù)量跟儀器配備的往復(fù)筒部件數(shù)量一致。一般的實驗程序如下：

1. 往溶出杯中加入規(guī)定體積的溶出介質(zhì)，并利用儀器的加熱功能（如水浴加熱），將

溶出介質(zhì)加熱并穩(wěn)定在37±0.5℃的范圍內(nèi)。

2. 將樣品放入往復(fù)筒中。

3. 儀器將往復(fù)筒下降到溶出介質(zhì)中，溶媒*充滿往復(fù)筒，樣品表面沒有氣泡。

4. 儀器按照所設(shè)定的方法，控制往復(fù)筒在溶出杯的溶出介質(zhì)中做往復(fù)運動。

5. 在的時間點，將往復(fù)筒升起，進(jìn)行取樣。

6. 若有需要，將往復(fù)筒進(jìn)行適當(dāng)時間的瀝干后，轉(zhuǎn)移到下一排溶出杯中繼續(xù)進(jìn)行往復(fù)溶出測試。

往復(fù)筒法的設(shè)計起源

往復(fù)筒法的起源需要追朔至1980年藥學(xué)聯(lián)合會（FIP）會議的一場演講報告。在這場演講報告中，列舉了槳法和籃法在執(zhí)行溶出測試時的問題，例如軸擺動、樣品在溶出杯內(nèi)的位置、中心度、籃和槳的變形、溶解介質(zhì)中存在氣泡等因素，都會影響到樣品的溶出率。

這場演講報告讓英國科學(xué)家Beckett產(chǎn)生了一種新溶出測試方法的想法，并領(lǐng)導(dǎo)他的同事開發(fā)出了往復(fù)筒法溶出儀。往復(fù)筒法溶出儀的設(shè)計基于崩解儀，同時結(jié)合了旋轉(zhuǎn)瓶法的流體力學(xué)特性。另外，儀器在運行期間可以實現(xiàn)自動往復(fù)運動，自動更換溶出杯的功能。

往復(fù)筒法隨后被正式收載進(jìn)入美國藥典、歐洲藥典和英國藥典等重要藥典。中國藥典委員會也正在進(jìn)行往復(fù)筒法相關(guān)的調(diào)研和準(zhǔn)備工作，往復(fù)筒法有望在不久的將來被收載進(jìn)入中國藥典。

往復(fù)筒法的應(yīng)用案例

1. 緩釋/控釋制劑和腸溶制劑

由于往復(fù)筒法溶出儀配置有多排溶出杯，每排溶出杯可以注加不同種類和pH值的溶出介質(zhì)，用于模擬體內(nèi)不同消化部位的藥物溶出釋放環(huán)境。通過往復(fù)筒在不同溶出杯中進(jìn)行特定時長的往復(fù)溶出測試，從而模擬緩釋/控釋制劑或腸溶制劑在人體內(nèi)的釋放過程。

例如研究文獻(xiàn)《Development of a Dissolution Method for Gliclazide Modified-Release Tablets Using USP Apparatus 3 with in Vitro–in Vivo Correlation》中，Kerolayne等人使用往復(fù)筒法（USP Apparatus 3）對格列齊特（Gliclazide）緩釋片的體外釋放行為進(jìn)行了考察。此研究通過在溶出過程中依次轉(zhuǎn)換不同溶出介質(zhì)，很好地模擬了藥物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)移和釋放的過程。后的測試結(jié)果顯示，此方法的體外外相關(guān)性良好，點對點的體內(nèi)外相關(guān)性（point-to-point IVIVC）結(jié)果明顯高于傳統(tǒng)的溶出方法（槳法和籃法），IVIVC結(jié)果見圖2。

圖2

此研究選擇上表中相關(guān)度好（R² =0.9970）的往復(fù)筒測試方法及其對應(yīng)的溶出介質(zhì)組合（M3），終確定的溶出測試參數(shù)如下：

篩網(wǎng)孔徑：400μm；

往復(fù)頻率：每分鐘30次浸泡（30dpm）；

溫度：37±0.5°C

溶出介質(zhì)體積：250mL

不同溶出階段的溶出介質(zhì)及對應(yīng)時長：

1小時在pH 1.2 鹽酸介質(zhì)中 → 2小時在pH 4.5醋酸鹽緩沖溶液中→ 1小時在pH 5.8磷酸鹽緩沖溶液中 → 5小時在pH 6.8磷酸鹽緩沖溶液中→后1小時在pH 7.2磷酸鹽緩沖溶液中

2. 咀嚼片

咀嚼片的吸收取決于整片或咀嚼后的藥物釋放。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2016年發(fā)布了一份咀嚼片關(guān)鍵質(zhì)量屬性指導(dǎo)原則。原則中指出，應(yīng)當(dāng)遵循一般速釋片的溶出試驗原則對咀嚼片進(jìn)行體外溶出測試，以確定咀嚼片在咀嚼或未咀嚼的情況下均能充分釋放。

此指導(dǎo)原則中同時也指出咀嚼片體外溶出測試應(yīng)采樣USP*的溶出試驗方法，如槳法、籃法和往復(fù)筒法。

根據(jù)相關(guān)研究結(jié)果，相比于槳法和籃法，往復(fù)筒法能夠提供更加強的流體動力，更好地模擬藥物在口腔咀嚼或體內(nèi)的機械應(yīng)力。例如在往復(fù)頻率為每分鐘5次浸泡（5dpm）的情況下，往復(fù)筒所產(chǎn)生的流體動力相當(dāng)于槳法的50轉(zhuǎn)/分鐘。

通過進(jìn)一步評價往復(fù)筒法區(qū)分不同藥物（包括含碳酸鈣的咀嚼片）的溶出特性的適用性，研究發(fā)現(xiàn)往復(fù)筒法在20dpm下的往復(fù)運動對樣品表現(xiàn)出較高的機械應(yīng)力，以及產(chǎn)生較好的區(qū)分度。此研究結(jié)果于1999年9月在英國*制藥學(xué)會（RBPS）/FIP大會上進(jìn)行了討論，隨后作為建議納入FIP/AAPS指南。

3. 其他制劑

往復(fù)筒法也適用于其他不同種類的制劑的溶出釋放測試，例如速釋片、結(jié)腸定位給藥制劑、緩釋微丸、軟膠囊等，國內(nèi)外均有相關(guān)研究文獻(xiàn)，但由于篇幅所限，更多的內(nèi)容我們將留在以后的文章中繼續(xù)一起探討。