在納米晶片劑中，原料藥一般會被納米化成為粒徑小于1μm的藥物顆粒。通過將原料藥進(jìn)行納米化，可以達(dá)到增加溶解度和溶出度、增大對生物膜的黏附性、降低食物干擾等目的。

例如，西羅莫司(Sirolimus)是一種新型高效的第三代免疫抑制劑，是目前為止發(fā)現(xiàn)的低毒性有巨大應(yīng)用潛力的免疫抑制劑。

但西羅莫司水溶性差、溶出度低，導(dǎo)致其難以被人體吸收、生物利用度不佳。而將其進(jìn)行納米化處理后，則能有效改善其溶解度低和藥物生物利用度低等問題。

而相對地，由于原料藥會被納米化成為粒徑小于1μm的顆粒，某些納米晶片劑在傳統(tǒng)溶出方法下會表現(xiàn)出很快的釋放速度。而受到傳統(tǒng)溶出方法的限制，其獲得的體外釋放度測試數(shù)據(jù)可能并不理想。

本文將分享使用槳法和流池法對某納米晶片劑進(jìn)行體外釋放度測試的案例，對比傳統(tǒng)溶出方法（槳法）與更現(xiàn)代的溶出方法（流池法）在測定納米晶片劑方面的差異。

為了控制測試過程中的變量，兩種方法的實驗參數(shù)將盡可能保持一致。例如，槳法和流池法均使用相同的取樣時間點(diǎn)和溶出介質(zhì)。由于技術(shù)保密協(xié)議，本文將省略實驗方法的關(guān)鍵參數(shù)。

槳法（USP  Apparatus 2)

溶出系統(tǒng)：銳拓RT612-AT 自動取樣溶出系統(tǒng)

裝置：槳法

轉(zhuǎn)速：50 RPM

溶出介質(zhì)體積：900 mL

溫度：37.0 ± 0.5℃

取樣時間點(diǎn)：5，10，15，20，25，30，40分鐘

流池法（USP  Apparatus 4)

溶出系統(tǒng)：銳拓RT7流池法溶出系統(tǒng)

流通池：22.6mm 內(nèi)徑 藥典標(biāo)準(zhǔn)流通池

溫度：37.0 ± 0.5℃

測試參數(shù)：技術(shù)保密

取樣時間點(diǎn)：5，10，15，20，25，30，40分鐘

槳法（USP  Apparatus 2)

槳法平行測試6個樣品的溶出度結(jié)果如下，最終溶出度結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.86%：

流池法（USP  Apparatus 4)

流池法平行測試6個樣品的溶出度結(jié)果如下，最終溶出度結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為1.07%：

如下圖所示，該納米晶片劑樣品在槳法測試條件下的溶出速率比流池法更加迅速。對于某些釋放速度較快的納米晶產(chǎn)品，在槳法的測試條件下可能會因為溶出太快而導(dǎo)致方法區(qū)分力不足或沒有足夠的數(shù)據(jù)進(jìn)行相似因子計算。

此外，從流體環(huán)境和過濾系統(tǒng)等方面分析，流池法也是比槳法更有優(yōu)勢的。

流體環(huán)境

流通池?fù)碛斜葮ǜ悠骄彽牧黧w環(huán)境，樣品的釋放速率會有有比較明顯的放緩。不少文獻(xiàn)指出，流通池的流體環(huán)境會比傳統(tǒng)溶出方法更加接近人體胃腸道內(nèi)的流體環(huán)境。

對于槳法，為了避免樣品釋放過程中產(chǎn)生的顆粒在溶出杯底形成錐體堆積而影響其釋放，一般都需要保證起碼50RPM的轉(zhuǎn)速。如果進(jìn)一步降低轉(zhuǎn)速的話，還可能會引入攪拌不均勻的風(fēng)險。

根據(jù)本次測試結(jié)果和相關(guān)研究文獻(xiàn)，槳法在50RPM轉(zhuǎn)速下的流體剪切力是高于流池法的。更高的流體剪切力會讓樣品的溶出加快，同時也可能會損失一部分的區(qū)分力。

過濾系統(tǒng)

兩種方法的過濾系統(tǒng)差異也是值得討論的。槳法等傳統(tǒng)溶出方法的取樣針前端需要安裝柱狀濾芯，來避免取樣時抽到?jīng)]有*溶解的API顆粒進(jìn)入管道系統(tǒng)，造成結(jié)果異常。

目前柱狀濾芯的最小孔徑一般只能做到1μm，但納米晶片劑中的API粒徑是小于1μm的。所以傳統(tǒng)溶出方法在進(jìn)行納米晶片劑溶出測試的取樣過程中，極有可能會把微小的API顆粒抽到管道系統(tǒng)中。

雖然可以在管道系統(tǒng)中部或注樣針前端加裝更小孔徑的針頭過濾器（盤狀濾頭）來阻擋小于1μm的API顆粒，但這也可能會出現(xiàn)API顆粒在針頭過濾器中富集并在后續(xù)時間點(diǎn)取樣的時候出現(xiàn)復(fù)溶情況，從而引起溶出結(jié)果異常。

流通池頂部的濾室可以安裝各種孔徑的濾膜系統(tǒng)，從而保證從流通池進(jìn)入取樣系統(tǒng)的樣品溶液已經(jīng)被有效過濾。微小而沒有溶解的API顆粒會被截留在流通池中，直至其溶解成游離的API。

綜上所述，在進(jìn)行納米晶片劑的體外釋放度測試時，流池法在流體環(huán)境和過濾系統(tǒng)等方面均比傳統(tǒng)溶出方法有明顯優(yōu)勢。我們更加建議使用流池法進(jìn)行納米晶片劑的體外釋放度研究。